Structural variants(CNV) and inherited genome segments(ROH and IBD) as markers for diabetes risk in Kuwaiti population

لقد حددت العديد من دراسات الارتباط الجيني على مستوى الجينوم (بما في ذلك دراستنا) عددًا من التغيرات الجينية المشتركة (من تردد الأليل الصغير > 5%) المرتبطة بخطر الإصابة بمرض السكري من النوع 2 (T2D). ومع ذلك، فإن مجموع التأثيرات الجينية التي تم تحديدها يشمل فقط جزءًا، عادة أقل من النصف، من الوراثة المقدرة لهذه السمة في خطر الإصابة بـ T2D، وقد أثبت تحديد المتغيرات السببية الحقيقية صعوبة بالنسبة للعديد من هذه العلامات الجينية المرتبطة. لقد ظهرت التغيرات في عدد النسخ (CNVs) كنوع آخر مهم من التغيرات الجينية، بالإضافة إلى SNPs، لفهم أسباب الأمراض المعقدة مثل داء السكري. كما تم اقتراح مؤخرًا أن الجريانات المتجانسة (ROHs) قد تكون ذات أهمية متراجعة للسمات المعقدة. تكتسب فكرة استخدام الهابتوبات المشتركة المستمدة من السلالة الأصلية (IBD) لاكتشاف إشارات المتغيرات المسببة للأمراض شعبية متزايدة حيث يتم اقتراح طرق حسابية جديدة لاكتشاف مقاطع أقصر من IBD. يمكن أن تحتوي المقاطع، خصوصًا ROH و IBD، على متغيرات نادرة (تردد الأليل الصغير < 1%) ومنخفضة التردد (تردد الأليل الصغير = 1%–5%)، وبالتالي فإن الدراسات المبنية على هذه المقاطع يمكن أن تؤدي إلى تحديد المتغيرات النادرة المرتبطة بالأمراض، التي يصعب تحديدها بطرق أخرى. إن الكثافة العالية للعلامات الجينية SNP الناتجة عن دراسات التوصيف الجيني على مستوى الجينوم قد جعلت من الممكن الآن اكتشاف CNVs ومقاطع ROH و IBD المنتشرة على مستوى الجينوم. تظهر الآن طرق حسابية لاختبار الروابط بين هذه المقاطع والسمات الفينوتيبية. في الدراسة المقترحة، من خلال استخدام بيانات التوصيف الجيني المتاحة لعدد كبير من SNPs على مستوى الجينوم من مجموعة من الأفراد الكويتيين والعرب الأصليين، سوف نقوم بفك رموز CNVs ومقاطع ROH و IBD وتقييمها من أجل الروابط ذات الدلالة الإحصائية مع السمات الفينوتيبية المرتبطة بداء السكري والاضطرابات ذات الصلة. سيتم إجراء دراسات تكرار للمقاطع التي يتم رؤيتها على أنها مرتبطة. سيتم تقييم مستويات التعبير الجيني للجينات الموجودة في هذه المناطق (في خلايا الدم البيضاء المحيطية [PBMCs]) لفهم الأدوار الوظيفية. سنقوم أيضًا بإعادة تسلسل هذه المقاطع المحددة في عدد كبير من العينات لتحديد المتغيرات الجينية السببية النادرة والمنخفضة التردد. ستساعد الدراسة المقترحة في تقييم العوامل الجينية المتراجعة لمرض السكري من النوع 2 في السكان الكويتيين، الذين يعانون من مستويات عالية من التزاوج الداخلي والقرابة.

A large number of GWAS studies (including ours) have pinpointed a number of common single-nucleotide variations (of minor allele frequency > 5%) as associated with T2D risk; however, the sum of the identified genetic effects comprises only a portion, generally less than half, of the estimated trait heritability of T2D risk, and identification of genuine causal variants has proven difficult for a large number of such associated single-nucleotide markers. CNVs have emerged as another important genome variant, in addition to SNPs, for understanding the etiology of complex diseases such as DM. Runs of homozygosity (ROHs) have recently been proposed to have potential recessive significance for complex traits. The idea of using shared identity-by-descent (IBD) haplotypes to detect signals of disease-causing variants is gaining popularity as new computational methods to detect even shorter IBD segments are being increasingly proposed. The segments, particularly ROH and IBD, can harbor rare (minor allele frequency < 1%) and low-frequency (minor allele frequency = 1%–5%) single-nucleotide variants, and thus studies based on these can lead to identification of rare variants associated with diseases, which are otherwise difficult to identify. The greatly increased density of SNP markers from genome-wide genotyping studies has now made it possible to detect CNVs and ROH and IBD segments present genome-wide. Computational methods to test associations of these segments to phenotype traits are emerging. In the proposed study, by way of using available genotype data generated for a large number of genome-wide SNPs from a cohort of native Kuwaiti and Arab individuals, we will decipher CNVs and ROH and IBD segments and evaluate them for statistically significant associations with phenotype traits associated with DM and related disorders. Replication studies will be performed for the segments that are seen as associated. Expression levels of the genes harbored by such regions will be assessed (in peripheral blood mononuclear cells [PBMCs]) to understand the functional roles. We will further resequence such identified segments in a large number of samples to identify rare and low-frequency causal genetic variants. The proposed study will help in assessing recessive genetic factors for T2D in the Kuwaiti population, which has high levels of inbreeding and consanguinity.