Phase 2: Can Addition of Pioglitazone to SGLT2 Inhibitor in Type 1 Diabetic Patients Amplify the Decrease in HbA1c and Prevent the Increase in Plasma Ketone Concentration?

المرحلة 1
الهدف: دراسة تأثير إضافة العلاج المركب من داباجليفلوزين مع بياوجليتازون إلى الأنسولين على التحكم في مستوى السكر في الدم وتركيز الكيتونات في البلازما لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع 1 (T1DM).
تصميم البحث: يتكون عدد 120 مريضاً مصاباً بداء السكري من النوع 1 والذين هم بصحة جيدة من مجموعة الدراسة. بعد الفحص، سيبدأ الأفراد المؤهلون فترة اختبار مدتها 4 أسابيع. في الأسبوع الرابع، سيبدأ الأفراد في تلقي داباجليفلوزين لمدة 12 أسبوعًا. في الأسبوع 16، سيتم توزيع الأفراد عشوائيًا لتلقي بياوجليتازون أو دواء وهمي بطريقة مزدوجة التعمية لمدة 16 أسبوعًا.
الطرق: سيتم استخدام التقنيات التالية في الدراسة الحالية: (1) اختبار تحمل الوجبة المختلطة؛ (2) قياس السعرات الحرارية غير المباشر؛ (3) مراقبة سكر الدم المستمرة.
الأهمية السريرية: ستوضح نتائج الدراسة الحالية أن إضافة بياوجليتازون إلى مثبطات SGLT2 في مرضى T1DM ينتج عنه تقليل أكبر في HbA1c دون زيادة خطر الكيتوأسيدوز ونقص سكر الدم.
المرحلة 2: التمديد
تؤكد نتائجنا الأولية فرضيتنا وتوضح أنه في مرضى T1DM الذين يتلقون علاجًا بداباجليفلوزين مع الأنسولين بجرعة >0.5 وحدة/كجم من وزن الجسم، فإن إضافة بياوجليتازون تؤدي إلى خفض ملحوظ إضافي في HbA1c وتعكس الزيادة في تركيز الكيتونات في البلازما التي تسببها داباجليفلوزين. علاوة على ذلك، تُظهر النتائج أيضًا أن مزيج بياوجليتازون مع مثبطات SGLT2 يمكن استخدامه بأمان في T1DM، ليس فقط للتحكم الأيضي، ولكن أيضًا لدراسة نتائج القلب والكلى في مرضى T1DM الذين تم استبعادهم من دراسات الحماية القلبية والكلى باستخدام مثبطات SGLT2.
كما ذُكر أعلاه، لم يصل انخفاض HbA1c في الأفراد في المجموعة 1 إلى حالة مستقرة في نهاية الدراسة (EOS) (الأسبوع 32). لذلك، قد لا تُظهر التحليل المرحلي الحالي الفائدة الأيضية الكاملة لبياوجليتازون في مرضى T1DM الذين يتلقون مثبطات SGLT2، وسيكون من المثير للاهتمام تمديد العلاج مع بياوجليتازون وداباجليفلوزين بعد الأسبوع 32. نظرًا لأن آلية تأثير بياوجليتازون في تحسين التحكم في السكر في الدم تتم عبر تغييرات في تعبير الجينات، فإن تأثير بياوجليتازون على HbA1c يستغرق وقتًا نسبيًا طويلاً (>16 أسبوعًا) ليصبح واضحًا بالكامل. في الدراسات طويلة الأمد على مرضى T2DM، استغرق الأمر 24-36 أسبوعًا للوصول إلى حالة مستقرة من انخفاض HbA1c الناتج عن بياوجليتازون. لذلك، نقترح تمديد العلاج مع بياوجليتازون وداباجليفلوزين في الدراسة الحالية لمدة إضافية قدرها 24 أسبوعًا. سيسمح هذا الفترة الزمنية بانخفاض HbA1c في المرضى في المجموعة 1 للوصول إلى حالة مستقرة. علاوة على ذلك، يتيح الوقت الكافي لانخفاض HbA1c في المرضى في المجموعة 2، الذين سيتم تحويلهم من داباجليفلوزين مع دواء وهمي إلى داباجليفلوزين مع بياوجليتازون، للوصول إلى حالة مستقرة

Phase 1
Purpose: To examine the effect of addition of combination therapy with dapagliflozin plus pioglitazone to insulin on glucose control and plasma ketone concentration in patients with type 1 diabetes (T1DM)
Research Design: 120 patients with type 1 diabetes who otherwise are healthy constitute the study population. After screening, eligible subjects will start 4 week run in. At week 4, subjects will receive dapagliflozin for 12 weeks. At week 16, subjects will be randomized to receive in a double blind fashion pioglitazone or placebo for 16 weeks.
Methods: the following techniques will be employed in the present study: (1) mixed meal tolerance test; (2) indirect calorimetry; (3) continuous glucose monitoring.
Clinical Relevance: the results of the present study will demonstrate that the addition of pioglitazone to SGLT2 inhibitor in T1DM patients produces greater reduction in the HbA1c without increasing risk of ketoacidosis and hypoglycemia.
Phase 2: Extension
Our preliminary results confirm our working hypothesis and demonstrate that in T1DM patients receiving therapy with dapagliflozin plus insulin in a dose >0.5 units/kg body weight, the addition of pioglitazone causes a further significant reduction in the HbA1c and reverses the increase in plasma ketone concentration caused by dapagliflozin. Further, they also demonstrate that the combination of pioglitazone plus SGLT2 inhibitor can safely be used in T1DM, not only for metabolic control, but also for a cardio-renal outcome study in T1DM patients who have been excluded from cardiorenal protection studies with SGLT2 inhibitors.
As stated above, the decrease in HbA1c in subjects in Group 1 did not reach a steady state at the End of Study (EOS) (week 32). Thus, the present interim analysis may not demonstrate the full metabolic benefit of pioglitazone in T1DM patients receiving SGLT2 inhibitor, and it will be of great interest to extend therapy with pioglitazone plus dapagliflozin beyond week 32. Because the mechanism of pioglitazone’s action to improve glucose control is mediated via changes in gene expression, it takes a relatively long time (>16 weeks) for the effect of pioglitazone on HbA1c to become fully evident (1). In long term studies in patients with T2DM (2-4), it took 24-36 weeks for the decrease in HbA1c caused by pioglitazone to reach a steady state (Figure 5). Therefore, we suggest extending the treatment with pioglitazone plus dapagliflozin in the present study for an additional 24 weeks. This time period will allow the decrease in HbA1c in patients in Group 1 to reach steady state. Further, it also allows sufficient time for the decrease in HbA1c in patients in Group 2, who will be switched from dapagliflozin plus placebo to dapagliflozin plus pioglitazone, to reach a steady state.